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中美学者解析结肠癌新致病因素

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来源: 作者: 2019-05-17 00:12:43

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2014年12月23日,来自美国南伊利诺伊大学、清华大学深圳研究生院、湖南中医药大学等处的研究人员,在国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》发表一项最新研究成果,题为“Impaired Self-Renewal and Increased Colitis and Dysplastic Lesions in Colonic Mucosa of AKR1B8 Deficient Mice”。这项研究表明,AKR1B8是结肠上皮细胞增殖和损伤修复、溃疡性结肠炎和结肠相关癌症病发机理中的一个关键蛋白,是这些疾病的一个新致病因素。

本文通讯作者分别为南伊利诺伊大学医学院的曹德良(Deliang Cao)和湖南中医药大学的廖端芳(Duan Fang Liao)。曹德良博士,1996年获香港大学肿瘤分子生物学博士学位,1997年进入耶鲁大学从事博士后研究,并于2000年起任该校临床肿瘤系副研究员。2005年至今任职于美国南伊利诺伊州大学医学院。从事肿瘤实验研究与治疗10多年,近年来发表学术论文32篇,申请美国发明专利3项。廖端芳现任湖南中医药大学校长兼“中药粉体与创新药物”国家重点实验室(培育)副主任,药学湖南省重点学科带头人。2001年毕业于中山大学药学院获博士学位,曾前后赴美国华盛顿大学、罗彻斯特大学和加拿大哥伦比亚大学进修,长期致力于动脉粥状硬化的病发机制与防治研究。在《Circ Res》、《J Biol Chem》、《J Lipid Res》、《Eur J Pharmacol》、《Mol Biotech》、《JBMB》、《Acta Pharmacol Sin》和《Atherosclerosis》等国内、外期刊发表论文240余篇,其中被SCI收录近100篇。

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性结肠炎症性疾病,其特征是黏膜炎症。当前UC的发病机制是,在结肠黏膜中对共生细菌产生了不适当的强大免疫反应。这部份是由宿主遗传缺陷或易感性驱动的,但是却没有发现哪个基因是UC发展的必要或充分条件。

长时间UC与结直肠癌的发生率增加有关。与散发性大肠癌的病发机制相比,这种结肠炎相干癌症(CAC)的病发机制有一定的相似之处和差异。大肠癌——或散发或CAC,是从一种发育不良的癌前病变发展而来。在散发性大肠癌中,发育不良的前体通常是一种腺瘤性瘜肉——肿瘤构成的一个离散焦点;相反,CAC由发育不良的病变发展而来,可能是多倍体、扁平、局部性或多灶性。

就像散发性大肠癌一样,CAC通过体细胞突变而产生,随后是克隆扩增。许多与散发结直肠癌发展相关的细胞缺点,也常出现在CAC中。染色体不稳定和微卫星不稳定的频率在这二者之间是类似的。然而,散发性结直肠癌的进展,在这些改变的时间和频率上与CAC不同。例如,腺瘤性结肠息肉病(APC)功能缺失是散发性结直肠癌进展中的一个早期事件,但是不经常发生,并且产生在CAC发展的后期。相反,p53功能丧失是CAC进展中的一个重要初期步骤,但是发生在散发性大肠癌发展的后期。

CAC进展,从没有异型增生到低度异型增生,到高度异型增生到癌。这1进程主要是由体细胞突变(应对慢性炎症)驱动的。虽然很清楚,CAC中看到的体细胞突变与慢性炎症有关,但是尚不清楚这类慢性结肠炎症是如何致使体细胞突变的。

炎症和氧化应激是CAC发病机制中分析下未来物联网生活的发展趋势
的一个关键因素。重载活性氧物种(ROS)可靶定许多种类的大分子,包括蛋白质、DNA和脂质。活性氧物种可通过与易感性氨基酸残基相互作用,引发蛋白质功能障碍,并通过形成8-氧-脱氧尿苷(8-oxodG)加合物,引诱DNA突变和断裂。自由基介导的氧化应激也诱导脂质过氧化反应和生物膜损伤。脂质过氧化物,可能是驱动UC恶性转化的细胞和DNA损伤的继发因素。脂质过氧化物是亲电的羰基化合物,是高度细胞毒性和遗传毒性的。

通过与蛋白质和DNA相互作用,过氧化物形成共价修饰的蛋白质或DNA加合物,从而致使蛋白质功能障碍和DNA突变及断裂。因此,氧化应激引诱的细胞和DNA损伤,对于这些事件(包括上皮细胞损伤、遗传不稳定性和基因突变,它们可驱动UC的金鱼戏莲的做法
严重程度及其向癌症的进展)提供了一种机理基础。

阿尔多酮还原酶1B10(AKR1B10)在结肠上皮细胞中特异性表达,但是在结直肠癌中表达下调。本研究旨在探讨AKR1B10在UC和CAC中的致病作用。研究采用UC和CAC活组织切片(石蜡切片)和冰冻组织,来检测AKR1B10的表达。研究人员制备了阿尔多酮还原酶1B8(人类AKR1B10的同系物)敲除小鼠(AKR1B8 -/-),来检测其在慢性结肠炎和相关发育异常病变易感性及严重性中的作用。采用全基因组外显子测序用来分析DSS引诱的结肠炎和肿瘤中的DNA损伤。

结果发现,在超过90%的UC和CAC组织中,AKR1B10表达明显减少。AKR1B8缺乏可致使从丁酸盐的脂质合成减少,和结肠上皮细胞的增殖减少。DSS处理的AKR1B8 -/-小鼠表现出结肠上皮的受损损伤修复和更严重的出血、炎症及溃疡。这些AKR1B8 -/-小鼠具有更严重的氧化应激和DNA损伤,并且与野生型小鼠相比,在AKR1B8 -/-小鼠中异型增生更频繁、级别更高。研究还发现,明显的肿块只见于AKR1B8 -/-小鼠中,而不是野生型小鼠。

总而言之,这项研究表明,AKR1B8是结肠上皮细胞增殖和损伤修复、UC和CAC发病机理中的一个关键蛋白,是这些疾病的一个新致病因素。

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